BIOPSIE MAGNETICHE
Soggetti con alterazioni del metabolismo del ferro, siano esse primitive, come l'emocromatosi ereditaria e altre condizioni geneticamente determinate, o secondarie, come il sovraccarico di ferro trasfusionale o associato ad anemie diseritropoietiche, possono andare incontro allo sviluppo di un sovraccarico di ferro potenzialmente letale. In queste condizioni il ferro si accumula progressivamente in vari organi e tessuti come fegato, cuore, pancreas, ghiandole endocrine e, se non rimosso adeguatamente, conduce allo sviluppo di danni d'organo come cirrosi, cardiopatia, diabete, ipogonadismo e infine, a morte generalmente per epatocarcinoma e scompenso cardiaco.
A fronte di queste situazioni particolarmente severe, esiste una grande quantità di soggetti con sovraccarichi di ferro di minore entità, spesso associati ad altre patologie, quali epatiti virali croniche, stati dismetabolici, in cui il ferro agisce da cofattore nello sviluppo del danno epatico. Informazioni relative allo stato del ferro e ai suoi depositi possono essere ottenute con metodi di misurazione indiretta, quali il dosaggio del ferro sierico, del tasso di saturazione della transferrina, della ferritina sierica. Sebbene la ferritina sia in genere in costante equilibrio con i depositi tissutali, in alcune condizioni, come avviene in corso di infezioni, di epatopatie e negli stati dismetabolici, tende a sovrastimare l'entità dell'accumulo marziale.
Poiché la presenza del ferro nei vari organi è disomogenea, la definizione della
quantità e della distribuzione dei depositi organo-specifici può essere fatta
soltanto utilizzando metodiche che rivelano direttamente il ferro organico. La
biopsia tissutale, e in particolare la biopsia epatica, è considerata in queste
condizioni la metodica di riferimento ("gold standard") per la quantizzazione
del sovraccarico di ferro, ma, per la sua invasività, non è utilizzabile
routinariamente per la diagnosi e follow up del paziente che presenta indici del
ferro alterati.
Recentemente altri metodi strumentali, come la risonanza magnetica (RM) e la
biosuscettometria magnetica (superconducting quantum interference device,
SQUID) sono stati proposti come metodiche non invasive di stima dei
sovraccarichi marziali. Sia la RM che lo SQUID si fondano sulla capacità del
ferro accumulato nelle cellule (parenchimali e del sistema reticolo endoteliale)
di aumentare la suscettibilità magnetica del tessuto esplorato.
Risonanza magnetica
La risonanza magnetica utilizza onde di radio frequenza e campi magnetici e
pertanto non presenta rischio di radiazioni X. Prima di essere sottoposti
all'indagine dovrà essere accertata la presenza di pace-maker cardiaco, pompe di
infusione, neurostimolatori, protesi auricolari, schegge metalliche e clips a
seguito di interventi chirurgici che possono subire danneggiamenti sotto
l'azione del campo magnetico. Inoltre è consigliato riferire l'eventuale stato
di gravidanza, claustrofobia ed allergie ai metalli. Non è prevista alcuna
preparazione particolare.
Il paziente verrà fatto sdraiare su un lettino e in relazione al tipo di organo
da studiare verranno posizionate all'esterno del corpo le cosiddette bobine di
superficie sagomate in modo da adattarsi alla regione anatomica da studiare. Il
paziente dovrà essere collocato all'interno della macchina in modo che tutto il
corpo sia sottoposto all'azione del campo magnetico. L'esame consta di più fasi.
I fase: nel tomografo a risonanza magnetica nucleare il paziente viene a trovarsi all'interno di un campo magnetico assolutamente innocuo. Gli ioni carichi positivamente (protoni) presenti nel corpo umano si allineano nella stessa direzione del campo magnetico applicato (come l'ago di una bussola rispetto al campo magnetico terrestre).
II fase: bobine a radiofrequenza investono il corpo con un breve impulso avente lunghezza d'onda e potenza ben definita. Tale azione modifica l'allineamento degli ioni facendoli oscillare e rollare (eccitazione). Gli atomi tornano però rapidamente nella posizione di partenza. Durante questo tempo di "rilassamento" i protoni emettono i loro "segnali di risonanza" che vengono ricevuti dalle stesse bobine.
III fase: uno speciale computer elabora questi dati producendo tomogrammi che raffigurano a video i diversi tessuti con gradi di luminosità diversificati: i tessuti ricchi in acqua risultano molto chiari, quelli che contengono meno acqua risultano scuri (ossa), mentre gli altri tessuti (fegato, muscoli, reni...) presentano gradazioni di grigio.
I depositi di ferritina e di emosiderina (forma denaturata della ferritina)
rappresentano i maggiori depositi di ferro corporeo. Entrambe queste sostanze
sono dotate di effetto paramagnetico, cioè assumono un debole effetto magnetico
se sottoposte ad un campo magnetico esterno. Tutto ciò si traduce in un
abbassamento dei valori del tempo di "rilassamento" con conseguente riduzione
del segnale RM che in termini di immagine si traduce in una evidente
ipointensità (cioè l'immagine risulta grigio scuro).
Le immagini RM correlano con il ferro accumulato a livello epatico solo per
depositi massivi, però tale correlazione non è certa per depositi di media-lieve
entità. Con questa metodica la valutazione del deposito marziale è
esclusivamente qualitativa, cioè ci dà indicazione sulla presenza o meno del
deposito ma non è in grado di quantificarlo. Inoltre le immagini RM non sono
assolute, non è infatti possibile confrontare le informazioni ottenute da
macchinari diversi. Con tale metodica è possibile valutare la presenza di un
sovraccarico di ferro anche in altri organi quali cervello e cuore.
Biosuscettometria magnetica tramite SQUID
Si tratta di una metodica innocua che misura direttamente le proprietà
magnetiche di ferritina ed emosiderina non essendo influenzata da altri fattori.
Viene valutata la concentrazione del ferro su una porzione di organo, non
periferica ma centrale, circa 10.000 volte più grande di quella valutabile
tramite biopsia.
Non e' necessario presentarsi completamente a digiuno. I pazienti che si
sottopongono a terapia ferrochelante (con Desferal o con Ferriprox) dovranno
sospendere l'assunzione nelle 12 ore precedenti l'esame. I pazienti diabetici
non dovranno saltare la colazione né l'insulino-terapia. Tutte le altre terapie
potranno essere assunte senza problemi anche prima dell'esame.
Prima di eseguire l'esame, al paziente verrà chiesto di indossare una
vestaglietta monouso e di togliere gli oggetti metallici (occhiali, forcine per
capelli, monili, apparecchi ortodontici mobili) che potrebbero disturbare il
campo magnetico. La presenza di pace-maker, dispositivi intrauterini (spirale) e
di alcuni tipi di apparecchi ortodontici fissi costituisce una controindicazione
all'esame. E' consigliabile inoltre riferire se è stata eseguita una risonanza
magnetica nei giorni precedenti la misurazione SQUID. E' possibile, tramite una
rielaborazione dei dati, eseguire l'esame su pazienti portatori di cateteri
venosi centrali tipo port-a-cath, viti e chiodi ossei in titanio. La procedura
prevede diverse fasi, della durata di circa 15 minuti ciascuna.
I fase: consiste in un'ecografia volta a ricercare la posizione più
appropriata per eseguire la misurazione SQUID. Il paziente verrà adagiato su un
materasso pneumatico e, con l'aiuto di alcuni cuscini speciali, una volta
trovata la posizione idonea, verrà "bloccato" tramite l'estrazione dell'aria
dallo speciale materasso che assumerà la forma del corpo in una posizione il più
possibile confortevole.
Il posizionamento sarà laser-guidato (sul soffitto e' inserito un laser a croce
che farà da guida durante l'intera fase). Nel corso dell'ecografia verrà
calcolata la distanza cute-fegato e la geometria dell'organo. Verrà fotografata
la posizione finale (il volto non verrà ripreso) e ciò risulterà molto utile nel
caso di esami successivi.
II fase: è rappresentata dalla misurazione SQUID vera e propria. Il lettino su cui il paziente è adagiato verrà spostato e sollevato verso l'estremità della macchina cui è applicato un cuscino ad acqua che verrà riempito ed appoggiato sull'addome. Il peso approssimativo del cuscino è di circa 7 kg e la temperatura dell'acqua di 37°. Verrà poi richiesto di trattenere il respiro per circa 10 secondi durante la misurazione, che verrà ripetuta più volte. Alla fine si procederà ad una o due misurazioni eseguite con le stesse modalità ma senza il cuscino ad acqua.
III fase: prevede una nuova ecografia dell'addome per valutare con precisione il volume del fegato. Si effettua sempre sotto la guida del laser spostando il piano del letto di 2 cm per ogni scansione. Il volume del fegato risulterà dalla somma di tutte le scansioni eseguite.
La concentrazione di ferro è ricavata dalla suscettibilità magnetica
specifica del complesso paramagnetico ferritina/emosiderina. Diversi studi hanno
dimostrato che la misurazione magnetica non invasiva del ferro epatico è
quantitativamente equivalente alla determinazione biochimica su tessuto ottenuto
mediante biopsia epatica nei pazienti con sovraccarico di ferro. Il valore dello
SQUID è espresso in mcg/g di fegato (peso umido) come
il HIC (concentrazione epatica di ferro) (mcg/g, peso
secco) determinata mediante biopsia epatica.
Considerando che il ferro si deposita per l'80% nel fegato, il dato fornito
dallo SQUID assume un significato clinico rilevante in quanto corrisponde
verosimilmente all'effettivo sovraccarico nell'organismo del paziente e potrebbe
essere letto secondo questa classificazione:
| fino a 400 mcg/g | normale |
| tra 400 e 1000 mcg/g | lieve |
| tra 1000 e 2000 mcg/g | moderato |
| oltre 2000 mcg/g | severo |
Le indicazioni specifiche per questo esame potrebbero essere così elencate:
a) quantificazione dell'accumulo di ferro nei pazienti con beta-talassemia
sottoposti a regime trasfusionale;
b) valutazione dell'efficacia dei chelanti del ferro;
c) valutazione dell'entità del sovraccarico di ferro nell'emocromatosi
ereditaria e nelle iperferritinemie di natura indefinita;
d) valutazione dell'entità del sovraccarico di ferro di varia eziologia (aceruloplasminemia,
anemie aplastiche, mielodisplasie);
e) quantificazione del ferro epatico nelle epatopatie (epatite HCV);
f) monitoraggio dei depositi nel paziente talassemico sottoposto a trapianto di
midollo osseo;
g) preparazione al trapianto di fegato e follow up post trapianto.
E' possibile eseguire la misurazione anche sulla milza (se il suo volume è
sufficientemente grande).
La semplicità, sicurezza, rapidità, l'assenza di effetti collaterali o di rischi
correlati alla procedura, rendono possibili sia dal punto di vista tecnico che
pratico, misurazioni frequenti e ripetute del contenuto del ferro epatico
nell'adulto come nel bambino.
La biosuscettometria magnetica è oggi l'unico metodo non invasivo che sia stato
calibrato, validato ed utilizzato nella pratica clinica per la misurazione del
ferro tissutale. La disponibilità di macchine SQUID nel mondo è limitata, sia
per i costi molto elevati che per l'alta specializzazione richiesta agli
operatori. Negli ultimi anni sono stati messi a punto solo tre biosuscettometri
SQUID: a Cleveland negli USA, ad Amburgo in Germania e a Torino in Italia.
Dr.ssa Raffaella Mariani (Centro Emocromatosi Monza)
Dr.ssa Filomena Longo (Centro SQUID Torino)
[Articolo pubblicato il 22-05-04]