IL SOVRACCARICO DI FERRO - PARTE 1

Il sovraccarico di ferro

Il sovraccarico di ferro è la conseguenza di diverse patologie e può condurre allo sviluppo di danni d'organo a carico di organi e tessuti e ad un'aumentata mortalità.

Nell'organismo umano la quantità delle riserve corporee di ferro è mantenuta normalmente tra i 200 e i 1500 mg attraverso un adeguato adattamento dell'assorbimento intestinale del ferro, poiché non esiste alcun meccanismo specifico di eliminazione del ferro in eccesso.

Negli individui normali, i meccanismi di controllo riducono progressivamente l'assorbimento del ferro man mano che aumentano i depositi e viceversa. Qualsiasi condizione che altera questo equilibrio e causa un aumento dell'ingresso di ferro nell'organismo conduce inevitabilmente allo sviluppo di un sovraccarico di ferro.

Tuttavia, perché si sviluppi il danno ferro-dipendente è necessario che l'accumulo di ferro superi una soglia di tossicità che è molto più elevata del valore massimo di normalità poiché i tessuti, seppur in misura differente, sono in grado di difendersi dal danno ossidativo ferro-dipendente aumentando la produzione di ferritina, la più importante proteina di deposito del ferro e attivando i meccanismi anti-ossidanti a livello cellulare.

Il sovraccarico di ferro può essere suddiviso secondo diversi criteri: la causa del sovraccarico, la via di accesso e di accumulo del ferro all'interno dell'organismo e la sede principale di accumulo del ferro.

Le cause

Da un punto di vista generale il sovraccarico di ferro può essere classificato come primitivo o secondario a seconda che dipenda da un difetto primitivo della regolazione del metabolismo del ferro e del suo equilibrio o sia secondario ad altre malattie ereditarie o acquisite.

Può essere sistemico, cioè coinvolgere diversi organi e tessuti oppure localizzato in alcuni specifici organi, può accompagnarsi ad anemia o ad altre problematiche, epatiche o neurologiche. In alcuni casi la causa specifica responsabile del sovraccarico di ferro è ben definita, ma in altri il meccanismo che conduce allo sviluppo è ancora incerto.

Nella Tabella 1 (in fondo) sono riportate le diverse cause di sovraccarico di ferro.

Le vie di accumulo

Il ferro si può accumulare nell'organismo con tre modalità:

• per un aumento dell'assorbimento del ferro dietetico;
• per una somministrazione di ferro per via esterna (esogena), come avviene nei casi di trasfusioni ripetute in pazienti con anemia cronica oppure, più raramente, per una somministrazione di preparazioni di ferro per via endovenosa in quantità eccessiva e inadeguata;
• per un difetto di rilascio del ferro dalle cellule macrofagiche.

Nel primo caso, l'aumento dell'assorbimento è dovuto ad un'alterazione primaria dei meccanismi di regolazione dell'omeostasi del ferro di cui l'emocromatosi è l'esempio classico, oppure per un'aumentata richiesta da parte del midollo osseo dovuta ad un difettoso funzionamento della catena di produzione dei globuli rossi maturi (eritropoiesi inefficace) di cui esempi tipici sono le forme di talassemia intermedia o di anemia diseritropoietica congenita.

Nel secondo caso, il ferro deriva dalla distruzione dei globuli rossi somministrati mediante le trasfusioni. I globuli rossi trasfusi hanno una vita di circa 20-25 giorni (rispetto ai 120 giorni circa dei globuli rossi nativi) e vengono distrutti prevalentemente a livello dei macrofagi della milza. Poiché il ferro non può essere distrutto né eliminato, questo si accumula nei macrofagi e qui rimane finché la capacità dei macrofagi lo rende possibile. Analogamente, il ferro somministrato per via parenterale in quantità eccessiva e inadeguata si accumula nei macrofagi.

Infine, il terzo meccanismo di accumulo è il risultato di un difetto nel rilascio di ferro dal macrofago. Come descritto in maggior dettaglio nell'articolo il metabolismo del ferro, va ricordato che i macrofagi della milza hanno un ruolo fondamentale e quantitativamente rilevante all'interno del sistema di regolazione dell'omeostasi del ferro. Infatti, il sistema ferro è un sistema di riciclo quasi perfetto che prevede che il ferro che deriva dalla distruzione dei globuli rossi vecchi venga riciclato nel sangue dai macrofagi che rilasciano il ferro alla transferrina che lo ridistribuisce al midollo eritropoietico per la produzione dell'emoglobina e agli altri tessuti per sostenere il loro fabbisogno. Una quota minore di ferro viene rilasciata dalle cellule epatiche. In alcune patologie come il deficit di ferroportina e l'aceruloplasminemia il meccanismo di accumulo è dovuto ad un difetto di rilascio del ferro che nel caso del deficit di ferroportina determina un accumulo prevalentemente macrofagico, mentre nell'aceruloplasminemia determina un accumulo prevalente nelle cellule epatiche, oltre che nelle cellule pancreatiche e cerebrali.

La sede principale di accumulo

A seconda del meccanismo con cui si sviluppa il sovraccarico di ferro, la sede di accumulo può variare coinvolgendo primariamente le cellule parenchimali (le cellule nobili dei tessuti) o i macrofagi (le cosiddette cellule spazzino dell'organismo), può avere carattere sistemico o interessare esclusivamente alcuni tessuti.

Tutte le condizioni che determinano un aumento dell'assorbimento intestinale del ferro causano un aumento del ferro circolante e della saturazione della transferrina (il trasportatore del ferro nel sangue) e possono condurre alla comparsa di ferro libero circolante non legato alla transferrina (NTBI).

L'NTBI e il suo derivato (ferro libero plasmatico - LPI) sono in grado di penetrare con facilità le membrane cellulari e depositarsi nelle cellule. Il fegato è il primo organo sulla via che arriva, attraverso il sangue venoso, dall'apparato gastro-intestinale e la cellula epatica è la sede principale di deposito di questo eccesso di ferro.

La cellula epatica ha grandi capacità di contenimento del ferro attraverso l'aumento della sintesi della ferritina in cui il ferro si può depositare senza creare danni. Tuttavia, se l'accumulo supera la capacitanza della cellula epatica, aumenta il pool del ferro libero cellulare (LIP) che comincia ad esercitare il suo effetto tossico pro-ossidante che una volta superati i meccanismi difensivi antiossidanti della cellula epatica, determina i danni a carico dei diversi organelli cellulari (mitocondri, nucleo e DNA, membrane, ...).

A questo punto la cellula epatica non è più in grado di acquisire altro ferro e questo comincia a depositarsi in tutti gli altri tessuti riproducendo il danno a livello sistemico.

Nei casi di sovraccarico di ferro da somministrazione esogena, questo si accumula inizialmente nelle cellule macrofagiche, dove il ferro viene tollerato discretamente grazie alla capacità di sintesi di nuova ferritina. Con il procedere dell'accumulo, tuttavia, anche la cellula macrofagica non è più in grado di sostenere l'eccesso di ferro in arrivo e a quel punto, il ferro si riversa nel sangue sovraccaricando la transferrina e determinando la comparsa di ferro libero circolante (NTBI e LPI) e il successivo accumulo parenchimale sistemico.

 

Tabella 1. Classificazione del sovraccarico di ferro

prof. Alberto Piperno

[Articolo pubblicato il 15-12-1998 e aggiornato il 02-08-2023]

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