EMOCROMATOSI: CHE STORIA!
Origine, espansione e diffusione della mutazione C282Y del gene HFE
L'emocromatosi è stata riconosciuta come entità clinica specifica da più di 100 anni. Il termine è stato coniato nel 1889 da Von Recklinghausen anche se le prime descrizioni clinico-patologiche risalgono al lontano 1865 ad opera di Trousseau. La natura ereditaria della malattia venne ipotizzata nel 1935 da Sheldon, un gerontologo inglese, ma venne confermata solo negli anni compresi tra il 1975 e 1980 da Marcel Simon, un medico–ricercatore francese. Egli osservò la stretta associazione tra la malattia e la regione di istocompatibilità HLA sita sul cromosoma 6 e ipotizzò che il gene responsabile fosse localizzato in stretta vicinanza con tale regione cromosomica.
Nel 1996 il gene responsabile della forma più comune di emocromatosi (HFE) fu identificato da un gruppo americano guidato da John Feder e con esso la principale mutazione responsabile della malattia (C282Y). L'emocromatosi ereditaria fu inizialmente descritta in individui originari del Nord Ovest dell'Europa, un'osservazione poi confermata da studi genetici condotti in altre parti del mondo. Questi studi hanno condotto alla dimostrazione che la mutazione C282Y è avvenuta su di un singolo cromosoma, in un singolo individuo che può essere considerato il padre antico fondatore (ancestrale) di tutti i soggetti affetti da questa forma di emocromatosi. Questa singola mutazione si è poi diffusa grazie alle migrazioni e ai matrimoni tra consanguinei e, probabilmente, a fenomeni di selezione positiva.
Attualmente la prevalenza di questa mutazione nelle popolazioni di origine Nord europea è molto elevata (dall'8% al 10% nelle regioni più a Nord fino al 3% nel Nord Italia). Ciò suggerisce che vi siano state, nel corso dei secoli (o millenni) trascorsi dalla comparsa della mutazione ad oggi, fenomeni che hanno in qualche modo favorito la sua enorme diffusione. Non sempre infatti le mutazioni genetiche sono sfavorevoli e il fatto che una mutazione sia dannosa o favorevole dipende dall'ambiente specifico in cui viene a trovarsi e, se l'ambiente cambia, mutazioni favorevoli possono diventare sfavorevoli o viceversa. Un esempio per tutti, e forse più noto ai più, è la talassemia. Lo stato di portatore per la talassemia conferisce infatti una resistenza alla malaria e, per tale ragione, gli individui portatori di questo difetto sono molto numerosi nelle regioni malariche in tutto il mondo, compresa l'Italia. Questo fenomeno si chiama "pressione di selezione" che l'ambiente circostante esercita su gruppi di individui che per le loro caratteristiche genetiche si trovano ad essere favoriti o sfavoriti dal contesto ambientale in cui vivono.
Ma torniamo all'emocromatosi e vediamo se è possibile stabilire:
a) quando e dove è comparsa per la prima volta la mutazione C282Y, come si è
distribuita in Europa e il perché di questa modalità di distribuzione;
b) quali sono stati i fattori che ne hanno favorito l'espansione.
Su questi argomenti esiste un acceso dibattito tra studiosi che vorrebbero
attribuire la "responsabilità" della mutazione ancestrale (C282Y) alle
popolazioni celtiche o protoceltiche e studiosi scandinavi che invece sostengono
che la mutazione sia "nata" presso le popolazioni vichinghe.
Esistono dati che sostengono sia l'una che l'altra ipotesi e non è escluso che
entrambe le ipotesi siano da considerare insieme.
L'identificazione del gene HFE e della mutazione C282Y rende possibile una
stima dell'età di comparsa della mutazione originaria (ancestrale) sulla base di
calcoli che dipendono da alcune variabili oggi definibili ma che possono
differire a seconda delle popolazioni studiate. Ciò ha dato origine a diverse
stime riportate nella seguente tabella.
| N. di generazioni | Referenze |
|---|---|
| 69 | Ajioka et al. (1997) |
| 126 | Malfroy et al. (1997) |
| 62 | Thomas et al. (1998) |
| 77 | Thomas et al. (1998) |
| 200-250 | Raha-Chowdhury and Gruen (2000) |
Calcoli iniziali suggerivano che la mutazione originale potesse essere "nata"
tra le 60 e le 70 generazioni fa. Considerando una durata media per una
generazione di 20 e 25 anni tale valutazione suggeriva la comparsa della
mutazione attorno al 500 dopo Cristo. Studi successivi hanno però spostato
l'origine della mutazione molto più indietro (circa 200-250 generazioni fa) che
corrisponde a circa 4000 anni prima di Cristo, in un'epoca detta anche della
Rivoluzione Neolitica.
In quel periodo si verificarono eventi assai rilevanti nella storia delle popolazioni, tra cui il passaggio da un'alimentazione ricca di carne (e quindi di ferro più facilmente assorbibile) ad un'alimentazione più ricca di cereali (in cui il ferro è meno assorbibile). Queste modificazioni hanno determinato una vera e propria esplosione demografica e probabilmente in questo particolare contesto storico, i portatori della mutazione C282Y e anche gli omozigoti (quelli che oggi definiamo affetti da emocromatosi), si sono trovati avvantaggiati rispetto ai cosiddetti normali.
Analizziamo i fatti:
1. L'emocromatosi è una malattia le cui complicanze compaiono in età adulta
(dopo i 40 anni). Nell'antichità, l'età media delle persone era sicuramente
inferiore e quindi l'emocromatosi non costituiva una causa di malattia né di
morte, né di infertilità (i matrimoni erano precoci e altrettanto precoci i
figli).
2. In quell'epoca il cibo non era così disponibile come lo è oggi (infatti l'obesità non esisteva o riguardava solo pochi all'interno delle caste protette). E' quindi presumibile che lo stato di carenza di ferro, correlato ad un'alimentazione scadente, fosse molto comune, soprattutto nelle donne in età fertile, dovuto alla perdite mestruali e alle numerose gravidanze. Il passaggio da un'alimentazione prevalentemente a base di carne ad una ricca di cereali come avvenne in quell'epoca (passaggio dall'uomo cacciatore e nomade all'uomo agricoltore e stanziale), probabilmente accentuò i rischi di sviluppare uno stato ferro-carenziale. Anche gli uomini erano più a rischio di quanto non lo siano oggi a causa delle perdite di sangue dalle ferite inferte durante le sanguinosissime battaglie. Infine i bambini, in cui le richieste di ferro sono particolarmente elevate nelle fasi dell'accrescimento, erano particolarmente a rischio per lo sviluppo di uno stato di carenza di ferro e dell'anemia conseguente. Erano quindi più deboli, una condizione che in un'epoca in cui la lotta per la sopravvivenza era sicuramente drammatica, li esponeva ad un elevato rischio di mortalità precoce.
3. In questo contesto, i soggetti con emocromatosi e, in minor misura, i portatori sani, si trovavano avvantaggiati perché in grado di assorbire più ferro da una dieta povera rispetto alle necessità. Alcuni addirittura con depositi di ferro aumentati, erano in grado di sopportare e superare situazioni (perdite di sangue dalle ferite, gravidanze e allattamenti multipli, carestie) come pochi altri erano in grado di fare. Il risultato finale è che la pressione esercitata dall'ambiente sostanzialmente ostile, favorì la selezione di soggetti con la mutazione a scapito degli altri. Da ciò l'incremento esponenziale dei soggetti portatori della mutazione C282Y che da quel singolo, antico e mitico progenitore, sono diventati i milioni di oggi.
4. Un'ultima considerazione: il gene HFE sta in una regione cromosomica molto importante che contiene alcuni geni responsabili della difesa immunitaria individuale (geni dell'istocompatibilità HLA). E' possibile quindi che la mutazione C282Y si sia trovata associata per caso ad un particolare assetto di geni HLA più efficiente nella difesa verso agenti infettivi presenti nelle epoche più antiche.
In conclusione, ciò che oggi costituisce una malattia (l'emocromatosi), nell'antico passato della storia dell'umanità costituiva una condizione preferenziale che rendeva quell'individuo un vero UOMO di FERRO.
dr.ssa Pelucchi, dr.ssa Riva, dr. Piperno
[Articolo pubblicato il 05-07-05]