LA DIAGNOSI DEL SOVRACCARICO DI FERRO
Si può sospettare la presenza di un sovraccarico di ferro quando gli indici biochimici dello stato del ferro sono aumentati. La presenza del sovraccarico di ferro va poi confermata con la biopsia epatica, oppure con indagini strumentali quali la risonanza magnetica nucleare o con sistemi più raffinati quali lo SQUID, oppure mediante la valutazione retrospettiva della quantità totale del ferro rimosso con la salassoterapia. La diagnosi differenziale tra le diverse cause di sovraccarico di ferro può essere difficile e richiede un'attenta analisi del quadro clinico, degli esami del sangue, degli esami strumentali e dei dati istologici derivanti dalla biopsia epatica. La recente identificazione del gene dell'emocromatosi (HFE) e delle sue mutazioni ha aggiunto un importante mezzo da utilizzare nella diagnosi differenziale delle diverse condizioni responsabili del sovraccarico di ferro.
Gli indici biochimici dello stato del ferro
Vanno considerati principalmente tre esami: la sideremia, la percentuale di
saturazione della transferrina e la ferritina. La sideremia considerata
singolarmente non ha alcun valore nella diagnosi del sovraccarico di ferro, ma costituisce
un indice obbligatorio da misurare perché è necessario per
definire la percentuale di saturazione della transferrina. Nell'approccio alla
diagnosi delle malattie da sovraccarico di ferro, bisogna tenere in
considerazione che:
a) alcuni di questi indici possono aumentare anche in
condizioni non associate alla presenza di un vero sovraccarico di ferro;
b)
in alcune malattie da sovraccarico di ferro, la saturazione della transferrina e
la ferritina possono comportarsi in modo diverso a seconda dei diversi
meccanismi responsabili del sovraccarico di ferro.
La saturazione della transferrina
Corrisponde
al rapporto tra la sideremia e la capacità della transferrina di legare il
ferro (capacità ferro legante totale). Tuttavia in molti laboratori la
capacità ferro legante totale non viene misurata direttamente, ma viene dedotta
dalla concentrazione della transferrina circolante dopo correzione per una
costante (mg di transferrina moltiplicati per 1,42).
La saturazione della
transferrina è influenzata da diversi fattori che ne possono limitare
l'utilità. Essa può essere elevata anche in
assenza di un vero sovraccarico di ferro come per esempio può accadere nelle
epatopatie acute o croniche. In questi casi infatti la sideremia può essere
elevata (come conseguenza della fuoriuscita di ferro dalle cellule del fegato
danneggiate dalla malattia epatica) e la transferrina può essere diminuita
(come conseguenza della ridotta intesi epatica dovuta all'insufficienza
epatica). Con il tempo tuttavia questa situazione può condurre o partecipare
allo sviluppo di un vero sovraccarico di ferro secondario alla cirrosi.
Negli
stati di sovraccarico di ferro, la percentuale di saturazione della transferrina
è in genere elevata (>50%) tranne alcune condizioni particolari, ma comuni,
quale il sovraccarico di ferro che accompagna gli stati dismetabolici e altre situazioni assai rare (deficit di vitamina C
indotto dal sovraccarico di ferro, aceruloplasminemia, malattia di Gaucher).
La ferritina sierica
E' aumentata
in una serie di condizioni non associate ad un reale sovraccarico di ferro
quali: le infezioni, gli stati infiammatori acuti e cronici, l'epatopatie acute
e croniche, l'abuso alcoolico (vuoi per un'azione diretta dell'alcool sulla
sintesi della ferritina, vuoi per il danno epatico alcool dipendente) e la cosiddetta
sindrome dell'iperferritinemia e cataratta congenita.
Negli stati di sovraccarico di ferro, la ferritina sierica è
elevata, al di sopra del valore massimo di normalità corretto per età e sesso ed è quasi sempre associata alla presenza di un'elevata
saturazione della transferrina, se si escludono quelle condizioni summenzionate
(vedi paragrafo precedente). Nell'emocromatosi valori di ferritina sierica
superiori a 1000 mcg/L sono spesso accompagnati alla
presenza di fibrosi o cirrosi epatica. Analoghi livelli sono associati ad un
rischio aumentato di complicanze nella talassemia major (sovraccarico di ferro
trasfusione dipendente).
Valutazione del sovraccarico di ferro
La biopsia epatica
E' ancora
essenziale nell'iter diagnostico delle malattie da sovraccarico di ferro. La
biopsia epatica permette di accertare in modo inequivocabile la presenza del
sovraccarico di ferro nel fegato, di definire la distribuzione del ferro nel
lobulo epatico, di dare una valutazione semi-quantitativa del ferro in eccesso e
di misurare direttamente la concentrazione del ferro epatico, infine dà
informazioni sulla presenza o meno di danno nel fegato sia esso dipendente dal
ferro o da fattori associati (alcool o infezione da virus epatitici).
La
distribuzione del ferro nel lobulo epatico può variare nelle diverse malattie
da sovraccarico di ferro in relazione ai meccanismi responsabili dell'accumulo
di ferro e talvolta l'analisi della distribuzione del ferro nel lobulo epatico
è più utile della misurazione quantitativa del ferro nella diagnosi
differenziale delle malattie da sovraccarico di ferro. Per esempio
nell'emocromatosi, il ferro si accumula prevalentemente nelle cellule epatiche
ed in modo omogeneo, contrariamente a quanto si osserva nel sovraccarico di
ferro associato alle malattie croniche di fegato (da alcool o virus) in cui
l'accumulo di ferro è più disomogeneo e coinvolge più elementi cellulari
oltre agli epatociti.
La misurazione quantitativa del ferro epatico (LIC) è un
importante criterio di valutazione del sovraccarico di ferro. Un indice
derivato, l'indice epatico del ferro, che è il rapporto tra LIC ed età
costituisce un buon indice per distinguere l'emocromatosi ereditaria dal
sovraccarico di ferro secondario all'epatopatia alcoolica.
Altri metodi
La quantità di ferro
rimosso mediante salassoterapia è un metodo affidabile per definire la reale
entità del sovraccarico di ferro, ma non dà informazioni utili per
differenziare tra le diverse cause di sovraccarico di ferro. Nei soggetti
normali la quantità di ferro rimovibile con i salassi settimanali è inferiore
ad 1,5 g, mentre nelle condizioni di sovraccarico di ferro è maggiore di 5 g
fino anche a 20, 30 g (ogni grammo di ferro rimosso equivale a circa 5 salassi
settimanali).
Esistono tuttavia, in particolare nelle forme iniziali di
sovraccarico di ferro, situazioni intermedie. Molti studi hanno dimostrato che
la risonanza magnetica nucleare può misurare in modo adeguato la quantità di
ferro nel fegato, tuttavia il sistema va adeguatamente tarato e non ha comunque
la stessa affidabilità della biopsia epatica. Viceversa lo SQUID è un sistema
non invasivo assai preciso nella misurazione della quantità di ferro accumulato
nel fegato. Esso è tuttavia uno strumento estremamente costoso ed è quindi
scarsamente disponibile (per esempio in Italia esiste un solo apparecchio a
Torino, utilizzato prevalentemente per il monitoraggio del sovraccarico di ferro
nei talassemici politrasfusi).
Analisi molecolare
In presenza di
indici biochimici del ferro aumentati, una volta escluse le principali cause di
sovraccarico di ferro secondario, l'indagine
diagnostica più semplice è costituita dall'analisi delle 2 mutazioni del gene
dell'emocromatosi (HFE) oggi conosciute e denominate C282Y e H63D.
Uno stato di
omozigosi per la mutazione C282Y (che significa aver ereditato questo difetto
sia dal padre che dalla madre) è quasi sempre associato alla presenza di un
quadro clinico, biochimico ed istologico di emocromatosi. Permette cioè di fare
diagnosi di malattia e permette, nei casi iniziali, di evitare la biopsia
epatica. Nell'articolo relativo alla classificazione
del sovraccarico di ferro è mostrata la relazione
esistente tra il genotipo HFE (cioè le diverse possibili combinazioni delle
mutazioni del gene HFE) ed il quadro clinico. L'analisi molecolare del gene HFE
permette anche di distinguere tra l'emocromatosi e le epatopatie croniche con
sovraccarico di ferro secondario, o per definire gli stati in cui entrambe le
due condizioni coesistano.
dr. Alberto Piperno
[Articolo pubblicato il 31-03-99]